本文為中國(guó)核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究系列文章之二。醫(yī)用同位素及其制品是核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，其范圍主要包括醫(yī)用同位素、放射性藥物和醫(yī)用放射源。課題組深入調(diào)研了國(guó)內(nèi)外醫(yī)用同位素及其制品的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、技術(shù)現(xiàn)狀和面臨的發(fā)展形勢(shì)，并就如何推動(dòng)產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展提出了相關(guān)建議。

產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

醫(yī)用同位素

在常用的醫(yī)用同位素中，Mo是最重要的醫(yī)用同位素，2020年全球裂變Mo市場(chǎng)消耗量約為48萬(wàn)居里。考慮到核醫(yī)療裝備配置現(xiàn)狀及健康水平，歐美及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家Mo市場(chǎng)已趨于飽和，未來(lái)年增長(zhǎng)率僅0.5%，而印度、中國(guó)等新興市場(chǎng)將以每年5%以上增速增長(zhǎng)。除Mo核素之外，I、C等核素的需求量也將快速增長(zhǎng)，見(jiàn)表1。

除常用醫(yī)用同位素外，隨著國(guó)際醫(yī)藥巨頭拜耳Xofigo（RaCl注射液）和諾華Lutathera（Lu-Dotatate）、Pluvicto（Lu-PSMA-617）等放射性新藥的陸續(xù)上市，未來(lái)Lu、Cu、I、Ac等醫(yī)用放射性同位素及部分放射性同位素的前體材料Yb、Xe、Ni等穩(wěn)定同位素的需求量也將快速增長(zhǎng)。

表1 主要醫(yī)用同位素市場(chǎng)趨勢(shì)

利用反應(yīng)堆輻照靶件是大規(guī)模生產(chǎn)醫(yī)用同位素的主要方式，目前全球范圍內(nèi)主要依托荷蘭高通量堆（HFR）、比利時(shí)2號(hào)反應(yīng)堆（BR2）、南非基礎(chǔ)原子研究裝置（SAFARI-1）等幾座反應(yīng)堆進(jìn)行Mo、I等醫(yī)用同位素的生產(chǎn)，但這些反應(yīng)堆運(yùn)行時(shí)間大多超過(guò)40年，面臨關(guān)停或退役，Mo、I、Lu等醫(yī)用同位素供給能力面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。以Mo為例，市場(chǎng)預(yù)測(cè)2030年醫(yī)用Mo全球需求為13000Ci/周，由于HFR等4座反應(yīng)堆將在2030年前陸續(xù)退役，預(yù)計(jì)2030年有6500Ci/周的市場(chǎng)缺口。全球主要的同位素生產(chǎn)反應(yīng)堆Mo輻照能力及關(guān)停時(shí)間見(jiàn)表2。

表2 全球主要的同位素生產(chǎn)用反應(yīng)堆

當(dāng)前我國(guó)醫(yī)用同位素的市場(chǎng)規(guī)模為數(shù)億元。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平的提高，以及核醫(yī)學(xué)在重大疾病診療作用的日益凸顯，預(yù)計(jì)未來(lái)每年我國(guó)將有數(shù)千萬(wàn)人次需要開(kāi)展核醫(yī)學(xué)診斷與治療，Mo、I、I、Lu、F等醫(yī)用同位素需求總量將大幅增長(zhǎng)。

我國(guó)主要有5座研究型反應(yīng)堆可用于醫(yī)用同位素生產(chǎn)，包括中國(guó)先進(jìn)研究堆（CARR）、高通量工程試驗(yàn)堆（HFETR）、綿陽(yáng)研究堆（CMRR）、游泳池反應(yīng)堆（SPR）、岷江試驗(yàn)堆（MJTR）。從反應(yīng)堆輻照能力來(lái)看，CARR、HFETR、CMRR可以用來(lái)生產(chǎn)幾乎所有的醫(yī)用同位素，且單座反應(yīng)堆輻照能力均能滿足國(guó)內(nèi)目前需求，但由于科研任務(wù)繁重、配套條件不完善等原因，除了中國(guó)工程物理研究院利用CMRR生產(chǎn)的I能夠滿足國(guó)內(nèi)20%市場(chǎng)需求、Lu和Sr有小量供應(yīng)之外，其他反應(yīng)堆生產(chǎn)的醫(yī)用同位素均全部依賴進(jìn)口。

放射性藥物

放射性藥物作為核醫(yī)學(xué)的重要組成部分，擁有較好的市場(chǎng)前景。2017年全球放射性藥物的市場(chǎng)規(guī)模約340億元人民幣，其中北美地區(qū)是全球最大的放射性藥物市場(chǎng)。截至2019年底，全球已有超過(guò)100種放射性藥物上市（一些產(chǎn)品僅在部分國(guó)家獲批），美國(guó)批準(zhǔn)過(guò)的放射性藥物有70余種。隨著一系列新型診斷和治療用放射性藥物陸續(xù)上市，全球放射性藥物市場(chǎng)規(guī)模將迅速擴(kuò)大，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到950億元人民幣，其中治療用放射性藥物的占比將顯著提升。

近年來(lái)我國(guó)放射性藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)良好，2014～2018年期間年復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)15%，2018年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到44億元人民幣，預(yù)計(jì)2025年將超過(guò)127億元人民幣。相比于發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)在放射性藥物產(chǎn)品種類和市場(chǎng)規(guī)模方面存在一定差距。產(chǎn)品種類方面，我國(guó)批準(zhǔn)的放射性藥物有50余種，目前仍在使用的有32種，近十年來(lái)只有3種放射性藥物獲批上市；相較而言，美國(guó)批準(zhǔn)的放射性藥物有70余種，目前仍在使用的有55種，近十年來(lái)有10余種放射性藥物獲批上市。市場(chǎng)規(guī)模方面，2018年全球放射性藥物市場(chǎng)中美國(guó)占比55%，歐洲占比25%，中國(guó)占比僅為12%，未來(lái)有較大發(fā)展空間。

除I、Sr等核素標(biāo)記的少數(shù)長(zhǎng)半衰期放射性藥物，多數(shù)放射性藥物半衰期較短，必須依托靠近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生產(chǎn)設(shè)施（以下稱為醫(yī)藥中心）進(jìn)行即時(shí)生產(chǎn)和配送。目前美國(guó)有近300家醫(yī)藥中心，主要由Cardinal health、UPPI、GE health和Triad 等4家企業(yè)運(yùn)營(yíng)，市場(chǎng)集中度較高。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥中心布局也在積極推進(jìn)，在建及運(yùn)營(yíng)的各類醫(yī)藥中心已有100家左右，中國(guó)同輻、東誠(chéng)藥業(yè)等企業(yè)已基本形成覆蓋全國(guó)主要城市的網(wǎng)絡(luò)布局。

醫(yī)用放射源

醫(yī)用放射源主要包括遠(yuǎn)距離治療源和近距離治療源。遠(yuǎn)距離治療源主要有Co伽瑪?shù)对春虲o治療機(jī)源。受醫(yī)用直線加速器等替代技術(shù)影響，Co治療機(jī)已逐步被淘汰，Co治療機(jī)源需求量極低。國(guó)際上Co伽瑪?shù)兜脑鲩L(zhǎng)也相對(duì)緩慢，配套的Co伽瑪?shù)对葱枨竽暝鏊偌s為5%。2020年我國(guó)Co伽瑪?shù)对葱枨蠹s為45套，隨著伽瑪?shù)杜渲米C管理放松，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年Co伽瑪?shù)对葱枨髮⑸仙撩磕?0套。

近距離治療源主要包括以Ir放射源為代表的后裝機(jī)源、以I粒子為代表的放射性粒子和以Y微球?yàn)榇淼姆派湫晕⑶颉?020年Ir后裝源需求約為600枚，隨著腫瘤專科及三級(jí)醫(yī)院普遍開(kāi)展后裝機(jī)治療，Ir后裝源需求將保持穩(wěn)步上升趨勢(shì)。

I粒子用于腫瘤治療的歷史悠久，1972年Whitmore等率先用I粒子治療前列腺癌，奠定了現(xiàn)代近距離治療的基礎(chǔ)。目前國(guó)外應(yīng)用I粒子治療腫瘤最廣泛和最成熟的是原發(fā)性前列腺癌的治療。中國(guó)除用于治療原發(fā)性前列腺癌外，I粒子還廣泛用于肺癌、肝癌、頸部腫瘤等實(shí)體腫瘤的治療。2018年我國(guó)I粒子市場(chǎng)規(guī)模約為6.8億元人民幣，預(yù)計(jì)未來(lái)將保持10%的年增長(zhǎng)率，2025年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到13.3億元人民幣。

目前全世界獲批的Y 放射性微球僅有2種：放射性玻璃微球（Thera-Sphere，波士頓科學(xué)公司）和放射性樹(shù)脂微球（SIR-Sphere，遠(yuǎn)大醫(yī)藥）。其中，SIR-Sphere于2002年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市， 20年間已在全球超過(guò)50個(gè)國(guó)家和地區(qū)累計(jì)治療超過(guò)12萬(wàn)人次，并于2022年2月在我國(guó)獲批用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。2020年我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)到56萬(wàn)例，其中約30%～50%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，因此Y放射性微球市場(chǎng)空間巨大。

技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

醫(yī)用同位素

Mo是最重要的醫(yī)用同位素，低濃鈾（LEU）靶件生產(chǎn)裂變Mo是國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)，國(guó)外70%的裂變Mo生產(chǎn)商已完成了LEU靶件轉(zhuǎn)化。近年來(lái)，美國(guó)為提升醫(yī)用Mo自給能力，資助了多家公司研發(fā)新型Mo生產(chǎn)技術(shù)。2016年美國(guó)核管會(huì)（NRC）批準(zhǔn)了SHINE醫(yī)療技術(shù)公司建設(shè)使用加速器驅(qū)動(dòng)次臨界裝置輻照LEU溶液生產(chǎn)Mo的生產(chǎn)設(shè)施，計(jì)劃于2023年供應(yīng)市場(chǎng)。加拿大粒子加速器中心（TRIUMP）在政府支持下研發(fā)了質(zhì)子轟擊Mo靶件生產(chǎn)Tc的技術(shù)。

國(guó)際上I生產(chǎn)技術(shù)集中于TeO干法分離、LEU靶裂變I提取以及溶液堆生產(chǎn)分離I等。I生產(chǎn)技術(shù)集中于連續(xù)循環(huán)回路與間歇循環(huán)回路研究。高比活度C主要采用輻照氮化鋁靶件的制備方式。Lu是近年涌現(xiàn)的治療用同位素，美國(guó)、荷蘭、印度等國(guó)家掌握了以 Lu為靶材規(guī)?；a(chǎn)有載體Lu的技術(shù)，德國(guó)、比利時(shí)、波蘭、日本、印度等國(guó)家陸續(xù)開(kāi)展了利用Yb靶材制備無(wú)載體Lu技術(shù)研究。

對(duì)于Mo，我國(guó)目前已掌握高濃鈾（HEU）靶件生產(chǎn)裂變Mo技術(shù)，并持續(xù)進(jìn)行了十余年生產(chǎn)，但低濃鈾靶制備Mo技術(shù)仍比國(guó)外落后五年以上。對(duì)于I，我國(guó)已掌握TeO干法生產(chǎn)技術(shù)且有多年生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，中核集團(tuán)與中國(guó)工程物理研究院均擁有I生產(chǎn)線。對(duì)于I，我國(guó)已掌握間歇循環(huán)回路生產(chǎn)I技術(shù)，一直生產(chǎn)至2010年，目前正在開(kāi)展連續(xù)循環(huán)回路生產(chǎn)技術(shù)研究。對(duì)于C，我國(guó)成功掌握商用堆生產(chǎn)C技術(shù)，首批氮化鋁靶件已在秦山核電三期2號(hào)重水堆機(jī)組入堆，預(yù)計(jì)2024年供應(yīng)市場(chǎng)。對(duì)于Lu，國(guó)內(nèi)多家單位已掌握有載體Lu制備技術(shù)，中國(guó)工程物理研究院掌握了小規(guī)模生產(chǎn)無(wú)載體Lu制備技術(shù)，中國(guó)同輻引進(jìn)德國(guó)ITM公司GMP級(jí)無(wú)載體Lu批量化生產(chǎn)技術(shù)，預(yù)計(jì)2023年供應(yīng)市場(chǎng)。

加速器生產(chǎn)同位素方面，近20年來(lái)國(guó)際上加速器同位素制備技術(shù)發(fā)展非常迅速，成功開(kāi)發(fā)了Cu、Ge、Zr、Ra、Ac等醫(yī)用同位素制備技術(shù)。我國(guó)現(xiàn)有技術(shù)可支持加速器生產(chǎn)C、N、F等同位素并滿足臨床需求，也掌握了Cu、I等同位素的居里級(jí)規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)，但對(duì)于Ra與Ac等新型同位素制備技術(shù)的研究，我國(guó)尚處于起步階段。

放射性藥物

國(guó)際放射性藥物研究主要集中在腫瘤診療、神經(jīng)退行性疾病診斷和心血管顯像等。腫瘤診療方面，主要研發(fā)Tc、F、Ga、Zr、Cu標(biāo)記的診斷藥物，Lu、Ac標(biāo)記的治療藥物。神經(jīng)退行性疾病診斷方面，主要研發(fā)針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病早期診斷的PET顯像藥物。心血管顯像方面，主要是用于心肌灌注及交感神經(jīng)受體顯像的PET診斷藥物。美國(guó)部分上市及在研的放射性藥物見(jiàn)表3。

表3 美國(guó)部分上市及在研放射性藥物

國(guó)內(nèi)在腫瘤診療方面，針對(duì)腫瘤受體、腫瘤乏氧等方面顯像劑進(jìn)行了大量研究，既有F、Tc、I標(biāo)記的診斷藥物，還有一些Re、Lu標(biāo)記的治療藥物。在神經(jīng)退行性疾病診斷方面，針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病的早期診斷，尤其是針對(duì)Aβ斑塊顯像劑的研發(fā)做了大量工作。在心肌灌注顯像劑方面也取得了重要進(jìn)展。國(guó)內(nèi)部分在研重點(diǎn)放射性藥物見(jiàn)表4。

表4 國(guó)內(nèi)部分在研放射性藥物

國(guó)內(nèi)從事放射性藥物研制的單位缺少基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)能力不足，導(dǎo)致自主原創(chuàng)性放射性藥物缺乏，大部分是跟蹤國(guó)外研究進(jìn)展進(jìn)行的模仿式創(chuàng)新。此外，國(guó)內(nèi)放射性藥物研制單位在放射性標(biāo)記方法方面缺乏創(chuàng)新，需與從事化學(xué)合成基礎(chǔ)研究的優(yōu)勢(shì)單位深化合作，進(jìn)一步提升相應(yīng)能力。

醫(yī)用放射源

醫(yī)用放射源的制備工藝主要是將放射性鈷粒、鈷棒或銥絲定量裝入不銹鋼包殼內(nèi)，進(jìn)行焊封制備成密封放射源，目前國(guó)際上生產(chǎn)工藝已非常成熟。我國(guó)于2019年成功實(shí)現(xiàn)了利用秦山核電三期CANDU堆生產(chǎn)醫(yī)用Co放射源，形成每年50萬(wàn)居里的生產(chǎn)能力。與國(guó)際先進(jìn)技術(shù)相比，我國(guó)放射源生產(chǎn)技術(shù)相對(duì)落后，Co伽瑪?shù)对春虸r后裝機(jī)源的生產(chǎn)一直沿用老舊焊封技術(shù)，需要人工操作，無(wú)法滿足日益嚴(yán)格的生產(chǎn)安全和環(huán)保要求。

當(dāng)前國(guó)際上醫(yī)用放射源的研究主要集中在放射性粒子和放射性微球等近距離治療源。放射性粒子方面，I、Pd及Cs核素制備的放射性粒子分別于1975年、1987年和2004年在美國(guó)應(yīng)用于植入組織間治療。2018年以色列Alpha TAU Medical公司開(kāi)發(fā)了一種用于治療實(shí)體腫瘤的新型α-粒子放射源，將吸附Ra核素的放射性粒子植入腫瘤，通過(guò)釋放α射線進(jìn)行腫瘤治療。我國(guó)于2002年成功研制了I放射性粒子，目前正在推進(jìn)Pd放射性粒子研發(fā)。

放射性微球方面，除Y玻璃微球和Y樹(shù)脂微球獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市外，Ho聚乳酸微球也于2015年獲得歐盟的CE認(rèn)證，用于不可切除肝癌的放射栓塞治療。原子高科等多家國(guó)內(nèi)企業(yè)也在開(kāi)展新型Y微球研制工作。

發(fā)展面臨的形勢(shì)

產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)前景廣闊。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，其中中國(guó)新發(fā)癌癥457萬(wàn)人，占全球 23.7%；全球癌癥死亡病例 996萬(wàn)例，其中中國(guó)癌癥死亡人數(shù)300萬(wàn)，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%。鑒于醫(yī)用同位素及其制品在腫瘤診療一體化方面具有重要作用，未來(lái)市場(chǎng)需求將大幅增長(zhǎng)。

另一方面，受制于配套核醫(yī)療裝備數(shù)量嚴(yán)重不足等因素，2019年我國(guó)PET/CT每百萬(wàn)人年檢查量?jī)H相當(dāng)于美國(guó)的8%，SPECT/CT每百萬(wàn)人年檢查量?jī)H相當(dāng)于美國(guó)的3%，人均醫(yī)用同位素使用量遠(yuǎn)低于世界發(fā)達(dá)國(guó)家水平。2018年4月國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《大型醫(yī)用設(shè)備配置與使用管理辦法(2018)》，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了PET/CT、SPECT和伽瑪?shù)兜群酸t(yī)療裝備的配置審批流程。同時(shí)，大型核醫(yī)療裝備國(guó)產(chǎn)化步伐加快也將有效降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提升其配置意愿。未來(lái)，由于核醫(yī)療裝備配置不足導(dǎo)致醫(yī)用同位素使用受限的局面將得到極大緩解。

政策驅(qū)動(dòng)加快發(fā)展。2017年，診斷用放射性藥物首次入選《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》。2021年5月，浙江省醫(yī)保局發(fā)布《關(guān)于將腫瘤全身斷層顯像納入大病保險(xiǎn)支付范圍的通知（征求意見(jiàn)稿）》，將PET/CT檢查正式納入醫(yī)保。2021年6月，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)等八部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，瞄準(zhǔn)醫(yī)用同位素生產(chǎn)、放射性藥物研制需求，提出加快建立國(guó)產(chǎn)自主供應(yīng)體系。在多重利好政策驅(qū)動(dòng)下，我國(guó)醫(yī)用同位素及其制品產(chǎn)業(yè)將駛?cè)氚l(fā)展“快車道”。

行業(yè)格局加速演化。鑒于醫(yī)用同位素及其制品發(fā)展前景廣闊、國(guó)家高度重視、利好政策頻出，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的企業(yè)和科研院所進(jìn)入該領(lǐng)域，國(guó)際醫(yī)藥巨頭也紛紛斥巨資強(qiáng)勢(shì)入局放射性藥物領(lǐng)域，近年來(lái)國(guó)際重大收并購(gòu)如表5所示。隨著參與者增多，未來(lái)醫(yī)用同位素及其制品的行業(yè)格局或?qū)⒓铀傺莼?/p>

表5 全球范圍內(nèi)醫(yī)用同位素及其制品領(lǐng)域重大收并購(gòu)

措施建議

加大資金支持力度。建議針對(duì)醫(yī)用同位素及其制品重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容設(shè)立國(guó)家重大專項(xiàng)，支持原創(chuàng)性技術(shù)研發(fā)，并對(duì)國(guó)際一流研發(fā)條件建設(shè)給予資金支持。

加大人才隊(duì)伍建設(shè)。建議國(guó)家加大對(duì)醫(yī)用同位素及其制品領(lǐng)域的人才培養(yǎng)力度，形成研發(fā)—轉(zhuǎn)化—監(jiān)管的專業(yè)人才鏈條，進(jìn)一步完善相關(guān)人才發(fā)展的軟環(huán)境和硬環(huán)境。

加快推進(jìn)新型放射性藥品批準(zhǔn)上市。建議國(guó)家借鑒美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家做法，盡快出臺(tái)促進(jìn)新型放射性藥物加快批準(zhǔn)上市的支持性政策，推動(dòng)我國(guó)放射性藥品研發(fā)創(chuàng)新進(jìn)一步與國(guó)際接軌，從供給端支撐醫(yī)用同位素及其制品可持續(xù)發(fā)展。

加快推進(jìn)核醫(yī)學(xué)科建設(shè)。建議國(guó)家盡快出臺(tái)促進(jìn)“一縣一科”建設(shè)的支持性政策，加快提高核醫(yī)學(xué)科普及率，從需求端牽引產(chǎn)業(yè)上游的醫(yī)用同位素及其制品實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量、可持續(xù)發(fā)展。