文 | 鏡知

編輯 | 尹莉娜

近日，醫(yī)療影像 AI 企業(yè)第一股登陸港交所，這一賽道的熱度再次被點燃。行業(yè)內(nèi)，各家企業(yè)不斷豐富自己的產(chǎn)品線，排隊等待上市。除了眾所周知的肺結(jié)節(jié)篩查競爭白熱化，基于冠脈 CTA 的智能后處理領(lǐng)域也開始內(nèi)卷。

隨著 " 精準治療 " 概念的強化，臨床上 FFR（血流儲備分數(shù)）、IVUS（血管內(nèi)超聲）等檢查的開展率日益提高。FFR 是冠脈功能學(xué)檢查的金標(biāo)準，但由于 FFR 檢查需要使用壓力導(dǎo)絲介入；手術(shù)有創(chuàng)、價格昂貴，且部分患者會存在藥物不耐受。于是，無創(chuàng)、智能的 CT-FFR（冠脈 CT 血流儲備分數(shù)）應(yīng)運而生，成立于 2007 年的美國公司 Heart Flow 是這一檢查的開創(chuàng)者。

2021 年 4 月，由睿心醫(yī)療研發(fā)的無創(chuàng)冠脈供血功能評估平臺——睿心分數(shù)，獲得 NMPA 批準的三類醫(yī)療器械注冊證，取得了上市資格。經(jīng)過 330 例前瞻性臨床試驗驗證，睿心分數(shù)的血管功能評估準確率達 92%（與導(dǎo)絲 FFR 對照），數(shù)據(jù)在業(yè)內(nèi)首屈一指。

目前，國內(nèi)企業(yè)涉及影像 FFR 測算業(yè)務(wù)的已有十余家，各家技術(shù)存在頗多不同。針對 CT-FFR 而言，通過 AI 深度學(xué)習(xí)或流體力學(xué)仿真計算的路徑爭議也一直存在。從 2017 年 12 月成立到拿到三類證，睿心醫(yī)療僅用了三年時間，其之所以能夠脫穎而出，與創(chuàng)始團隊的技術(shù)積累息息相關(guān)。

那么，CT-FFR 的技術(shù)難點到底是什么？在計算血液流動狀態(tài)這一環(huán)節(jié)，為什么睿心分數(shù)選擇流體力學(xué)計算、而非 AI 深度學(xué)習(xí)？這一創(chuàng)新產(chǎn)品的臨床應(yīng)用場景、可落地的商業(yè)模式又有哪些？近日，《財健道》專訪了睿心醫(yī)療創(chuàng)始人 / 首席執(zhí)行官鄭凌霄、首席科學(xué)家蘭宏志、首席運營官劉曉揚，嘗試深入解釋與 CT-FFR 相關(guān)的系列問題。

技術(shù)：融合 AI、流體力學(xué)仿真的優(yōu)勢

《財健道》：CT-FFR 這一產(chǎn)品的技術(shù)難點是什么？睿心分數(shù)能夠快速獲批醫(yī)療器械三類證，技術(shù)壁壘有哪些？

鄭凌霄：CT-FFR 關(guān)鍵的技術(shù)有兩步，第一步，有了冠脈 CT 影像后，將冠脈樹模型建立出來，這要用到冠脈分割圖像算法；第二步，有了冠脈模型后，利用生物流體力學(xué)仿真計算技術(shù)，算出血液在血管里的流動狀態(tài)，得到 FFR 值。

睿心分數(shù)在這兩個步驟上都有技術(shù)突破和優(yōu)化，第一步選擇 AI 深度學(xué)習(xí)算法，我們對標(biāo)的美國企業(yè) Heart Flow 成立時間比較早，使用的是閾值法、水平集法等比較傳統(tǒng)的圖像算法。當(dāng)然現(xiàn)在用深度學(xué)習(xí)做圖像分割的企業(yè)很多，為什么睿心抓取、建模可以更準確？因為我們使用了雙層的深度學(xué)習(xí)。

通常的圖像分割只是做到像素級，對于冠脈 CT 而言，一個像素點約 0.4-0.5 毫米，而成人的冠脈直徑大多是 2-5 毫米，除下來也就是幾個像素。如果一兩個像素有偏差，不影響醫(yī)生從形態(tài)學(xué)角度判斷狹窄程度，但在功能學(xué)上，卻會對冠脈供血功能的分析計算產(chǎn)生巨大的影響。

因此睿心研發(fā)了雙層深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，在像素級提取冠脈管腔的基礎(chǔ)上，把血管中心線也抓取出來，沿著中心線再做橫切面、進行深度學(xué)習(xí)，這個精度就達到超像素級的效果，這也是睿心測量 FFR 值的準確度能領(lǐng)先全球的原因之一。

蘭宏志：其實在雙層深度學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上，睿心分數(shù)還有第三層的靜脈分割。業(yè)內(nèi)有不少同類產(chǎn)品也提取出冠脈樹，如果提取出的冠脈樹分支不夠多，沒有體現(xiàn)出每一根血管供給的心肌范圍和需血量，那基于這樣的圖像模型，計算的 FFR 值可能偏差比較大。

但完整抓取存在一個技術(shù)難點：冠脈樹模型只需要動脈，不需要靜脈；提取盡可能多的冠脈，可能會存在靜脈粘連，影響計算結(jié)果。因此睿心研發(fā)了靜脈區(qū)分剔除的算法，使得非冠脈組織無法進入模型，保證冠脈樹模型完整且干凈。

第二步，睿心選擇的技術(shù)路徑與 Heart Flow 相似，都是計算流體力學(xué)（CFD）的方法，通過求解流體力學(xué)方程得出 FFR。無論病例的冠脈長什么樣子，或者做了搭橋、放了支架，血液流動的物理規(guī)律是恒定不變的，所以說通過流體仿真，是非?？茖W(xué)、合理、可解釋的算法。

《財健道》：計算流體力學(xué)的路徑要消耗巨大的算力，此前 Heart Flow 計算一例也需要 4-6 小時，那在這一步為什么沒有選擇 AI 深度學(xué)習(xí)的方法？

鄭凌霄：首先，Heartflow 耗時巨大，最根本的原因是因為圖像分割算法不夠強，導(dǎo)致質(zhì)檢流程中需要的時間非常長。睿心醫(yī)療利用多層深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，在保證準確率的基礎(chǔ)上從根本上解決了這一問題。其次，第二步計算 FFR 值中應(yīng)用 AI 深度學(xué)習(xí)計算，概念并不復(fù)雜，也確實壓縮了一點時間。但深度學(xué)習(xí)的 " 黑匣子 " 屬性，在這一環(huán)節(jié)完全沒辦法控制。

FFR 值的測量計算，與肺結(jié)節(jié)、眼底糖網(wǎng)篩查、冠脈 CTA 的結(jié)構(gòu)化報告等差異很大，肺結(jié)節(jié)等是人可以感知、判斷的；但 FFR 的流體力學(xué)仿真計算，要通過解成千上萬個偏微分方程、才能得出結(jié)果，這是人腦沒辦法識別的。所以如果深度學(xué)習(xí)沒有訓(xùn)練到的話，在臨床上可能會有相當(dāng)大的風(fēng)險。

蘭宏志：另外關(guān)于訓(xùn)練 AI 算法的數(shù)據(jù)集，三四年前 FFR 在國內(nèi)的檢測量非常少，醫(yī)院里能觸及的數(shù)據(jù)并不足以訓(xùn)練 AI。所以當(dāng)時一些 CT-FFR 論文發(fā)表時訓(xùn)練 AI 的方法是，先通過幾百例有導(dǎo)絲 FFR 檢測建立算法模型，再對模型進行改變，比如血管狹窄，通過移動狹窄位置、調(diào)整狹窄程度等，生成上萬個模型；在這些模型的基礎(chǔ)上，利用流體力學(xué)仿真計算得到 FFR；再拿仿真計算出的結(jié)果來訓(xùn)練 AI 算法。相當(dāng)于訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)經(jīng)過了兩次虛擬，這樣的訓(xùn)練集質(zhì)量值得商榷。

《財健道》：AI 深度學(xué)習(xí) " 不可解釋 " 的局限確實存在，但這會影響到 CT-FFR 計算的準確性嗎？

蘭宏志：首先，AI 算法的適用范圍，受限于訓(xùn)練集里的數(shù)據(jù)是否有足夠的量和代表性。真實的臨床病例復(fù)雜程度非常高，僅有幾百例真實數(shù)據(jù)的話，可能像心肌橋、冠脈起源異常、做過心臟搭橋等情況都不在算法訓(xùn)練集，那這時候算法的合理性、準確度就值得懷疑。而且像剛提到的，CT-FFR 的結(jié)果出現(xiàn)假陽或假陰，無法通過醫(yī)生目測來復(fù)核，所以臨床上可能存在重大安全隱患。

但像睿心分數(shù)通過計算流體仿真，針對不同的患者類型，就會有不同的參數(shù)調(diào)整，比如心肌橋患者，他可能會有微循環(huán)障礙，這一情況就需對邊界條件參數(shù)進行重新規(guī)劃和計算。但如果 AI 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集里沒有足量的此類案例，那 AI 算法對于這類數(shù)據(jù)就存在較強的不確定性，可能無法保證預(yù)測的準確度。

《財健道》：像您說的情況，是說可能存在個別案例計算不準確，還是存在系統(tǒng)性偏差？

鄭凌霄：會有系統(tǒng)性偏差。我們與同類產(chǎn)品做過對比，比如一個血管狹窄度非常高、接近閉塞的病例，睿心 CT-FFR 的結(jié)果和導(dǎo)絲 FFR 測量的結(jié)果都是 0.4，但同類用深度學(xué)習(xí)計算的產(chǎn)品結(jié)果是 0.7。盡管都是陽性的結(jié)果，但 0.3 這樣一個巨大差異還是不得不正視。如果是沒有被深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練過的案例，數(shù)值偏大的結(jié)果可能就會造成假陰性或者假陽性，這就比較危險。

蘭宏志：我們拿一些案例跟同類產(chǎn)品做過頭對頭的試驗對比，發(fā)現(xiàn) AI 預(yù)測的 FFR 值曲線與實際測量的值也不太一致。AI 預(yù)測的曲線是前高后低，也就是血管比較粗的地方，計算值偏高；血管比較細的地方，計算值偏低。在臨床上，醫(yī)生更關(guān)注比較粗的血管的供血能力，這部分 FFR 計算值偏高的話，可能會形成系統(tǒng)性的假陰性。

《財健道》：參照有導(dǎo)絲 FFR 的測量值，睿心 CT-FFR 公布的準確度是 92%，同類產(chǎn)品臨床試驗的結(jié)果顯示準確度也可以達到 92%。這一數(shù)據(jù)在行業(yè)里是怎樣的水準？

蘭宏志：首先，睿心醫(yī)療 CT-FFR 的準確度 92%，是基于國內(nèi)最大規(guī)模的前瞻性研究。我們做了 330 例前瞻性臨床試驗，與有導(dǎo)絲 FFR 結(jié)果的一致性達到 92%。敏感性、特異性兩項指標(biāo)決定著準確度，敏感性意味著面對真正供血不足的患者，能準確識別出陽性的概率是多少，睿心的敏感性達到 95%；特異性則指沒有相關(guān)癥狀的患者，識別出陰性的概率，睿心的特異性達到 90%，這在全球范圍內(nèi)都是很高的水準。

鄭凌霄：看臨床試驗的結(jié)果，要區(qū)分是前瞻性研究還是回顧性研究。前瞻性研究是完全客觀的、雙盲的對照，患者簽了知情同意后，先做冠脈 CTA 影像，第二步做 CT-FFR 分析，然后進行冠脈造影和導(dǎo)絲 FFR 測量，將兩個結(jié)果進行對照。但回顧性研究采用的是以往的真實病例，F(xiàn)FR 測量的結(jié)果已知，臨床上，前瞻性研究的效力和信服度更高。您提到的同類產(chǎn)品臨床試驗 92% 的準確度，我了解是補充的大量回顧性研究結(jié)果。